Genética de las hemopatías malignas y complicaciones asociadas

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica muy heterogénea que se desarrolla a partir de una estadío premaligno, la gammopatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o de un estadío intermedio llamado mieloma indolente (MMI). Aunque en los últimos años se ha avanzado notablemente en el conocimiento de la etiopatogenia de esta enfermedad, aún se desconocen los mecanismos moleculares que subyacen al proceso de transformación a MM desde estadíos previos. La hipótesis más aceptada es que pueda deberse al acúmulo de ciertas alteraciones genéticas como son traslocaciones en las regiones variables de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) (11q13, 4p16, 16q23, 21q12, and 6p21), delecciones en el cromosoma 13 y trisomías de los cromosomas 3, 5, 9, 11, 15, 19 y 21 así como una desregulación de la expresión de los genes de las ciclinas D. No obstante, estudios recientes han demostrado que, además de estas alteraciones cromosómicas, la presencia de polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) puede influir en el desarrollo de la enfermedad así como en el grado de progression de la misma. Sobre la base de esta hipótesis, el objetivo principal de nuestro grupo consiste en identificar variaciones genéticas asociadas a MM y su progression así como las variaciones genéticas que determinan la respuesta a fármacos. Esta línea de trabajo se está llevando acabo en el contexto del consorcio internacional IMMEnSE (International Multiple Myeloma rESEarch consortium) del que nuestro grupo forma parte.

La mayoría de las hemopatías malignas están muy bien caracterizadas desde el punto de vista genético y, aunque se conoce con profundidad qué alteraciones cromosómicas ocurren en cada una de ellas y cual es el valor pronóstico de las mismas, cada vez resulta más evidente que dichas alteraciones no explican totalmente las bases genéticas de estas enfermedades y que son necesarias otras alteraciones genéticas y epigenéticas para la aparición de estas enfermedades. Considerando estos hechos y de manera similar a la línea de investigación desarrollada en mieloma, nuestro grupo de investigación, en colaboración con otros investigadores a nivel nacional, pretende encontrar aquellos polimorfismos genéticos que determinan el riesgo a desarrollar hemopatías malignas, así como determinar la influencia que tiene la interación de dichas alteraciones genéticas con factores ambientales. Por otra parte, esta línea de investigación pretende además caracterizar el perfil genético asociado a la respuesta a las diferentes terapias utilizadas en primera y sucesivas líneas de tratamiento así como establecer las consecuencias biológicas que tienen dichas alteraciones mediante ensayos funcionales.

La Aspergilosis Pulmonar Invasiva (API) es una infección mortal causada principalmente por hongos del género Aspergillus, un patógeno oportunista que con frecuencia coloniza las vías respiratorias y se propaga rápidamente a los vasos sanguíneos y los tejidos. La incidencia de esta infección se ha incrementado en los últimos años debido al uso de potentes inmunosupresores y fármacos inmunomoduladores y actualmente sigue teniendo una elevada morbimortalidad a nivel mundial sobre todo en pacientes inmunodeprimidos y sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos. A pesar de que durante las últimas décadas se han identificado varios factores de riesgo relacionados con el desarrollo de API (defectos en la función fagocitaria, el uso de corticoides y antibióticos de amplio espectro, la neutropenia prolongada inducida por quimioterapia, así como la existencia de episodios previos de infección), todavía hoy resulta extraordinariamente dificil prevenir y diagnosticar de forma precoz esta enfermedad infecciosa. Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que pacientes onco-hematológicos con la misma patología de base y similares factores de riesgo y condiciones clínicas, presentan muy diferentes grados de susceptibilidad a infeciones fúngicas invasivas como la API, lo que sugiere la existencia de una predisposición genética a desarrollar este tipo de enfermedades. Este hecho junto con la dificultad de diagnosticar las enfermedades fúngicas invasivas en sus primeros estadíos, muestra la enorme utilidad que supondría la identificación de biomarcadores genéticos que permitieran predecir qué pacientes son potencialmente susceptibles de contraer la enfermedad ya que nos daría la oportunidad de diseñar una estrategia profiláctica adecuada para cada paciente.

En el contexto de un consorcio internacional, AspBIOmics, nuestro grupo de investigación está desarrollando esta línea de investigación que se basa en el estudio polimorfismos genéticos a gran escala y el desarrollo de ensayos funcionales para la identificación de biomarcadores genéticos que, según nuestra hipótesis de partida, condicionan el grado de susceptibilidad y la respuesta frente a antifúngicos. En dicho consorcio los esfuerzos no sólo van orientados a la búsqueda de biomarcadores genéticos que permitan predecir la susceptibilidad o la respuesta a fármacos sino que además tratamos de evaluar una serie de ensayos para la detección de elementos del hongo Aspergillus (RNA, polisacáridos o proteinas) o del paciente (perfil de citoquinas, quemoquinas, etc…) en una estrategia multiparamétrica que nos esperamos nos permita caracterizar la enfermedad para el posterior desarrollo de reactivos y/o kits comerciales. En la página web de nuestro consorcio (www.aspBIOmics.eu) se puede encontrar información más detallada de la actividad que estamos desarrollando así como de los grupos científicos que formamos parte de esta iniciativa.

El trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (allo-TPH) como procedimiento curativo para el control de determinadas hemopatías está asociado a una elevada toxicidad como consecuencia del desarrollo de la Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH) aguda y crónica. En los últimos años, diferentes factores han contribuido a mejorar la supervivencia de los pacientes trasplantados con el resultado de que un alto porcentaje de los mismos, en torno a un 60%, desarrollan una EICH crónica. La profunda inmunosupresión derivada de esta complicación junto con las infecciones graves asociadas, determinan que un elevado número de enfermos con EICH no controlada tenga un mal pronóstico a pesar de ser pacientes que se consideran curados de su hemopatía. La patogénesis, la presentación clínica, el efecto injerto contra leucemia, las complicaciones a largo plazo (neoplasias, trastornos del crecimiento y nutrición, etc.) y la histología de la EICH crónica están bien establecidas, sin embargo, aún no se ha definido con exactitud cuál es la terapia óptima para este tipo de complicación clínica.

Estudios recientes ha demostrado que el uso de células madre mesenquimales (CMM) puede ser una buena alternativa para el tratamiento de la EICH ya que estás células constituyen un componente del microambiente medular que, junto con otros elementos celulares como macrófagos, fibroblastos, adipocitos, osteoprogenitores y células endoteliales reticulares, contribuye a soportar la hematopoyesis y la homeostasis ósea.

Las CMM juegan un papel crucial en el desarrollo y diferenciación del sistema linfohematopoyético ya que secretan factores de crecimiento y citoquinas reguladoras y promueven ciertas interacciones celulares. Sus propiedades inmunomoduladoras las ha hecho además atractivas como herramienta terapéutica de enfermedades autoinmunes ya que reducen la proliferación linfocitaria a través de la inhibición de la división celular (manteniendo a estas células en estado quiescente) y el bloqueo (al menos in vitro) de la activación de linfocitos citotóxicos. No obstante, todavía son muchos los aspectos que deben ser esclarecidos para optimizar su uso terapéutico. Entre ellos, el número de infusiones a realizar, la dosis óptima de células que debe ser administrada en cada infusión y el posible sinergismo con otras terapias; además, es importante determinar el papel que las CMM tienen en el proceso de recaida de la enfermedad neoplásica o en la aparición de infecciones potencialmente letales. En esta línea, nuestro grupo está interesado en analizar la seguridad y factibilidad de la infusión de CMM en pacientes con EICH crónica asociada al tratamiento estándar, optimizar y estándarizar los procesos derivados de la obtención, producción y expansión de este tipo de células así como evaluar los cambios en poblaciones linfocitarias y los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias así como otras moléculas inmunes en los pacientes tratados con esta novedosa terapia.