Regulación Génica, Células madre y Desarrollo

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Dra. Verónica Ramos Mejia

Investigadora Principal

Dr. Pedro Real Luna

Investigador Principal

Información general

Áreas científicas de interés

Las células pluripotentes humanas (hPSCs por sus siglas en inglés) engloban tanto a las células madre embrionarias humanas (hESCs) como a las células pluripotentes inducidas (iPSCs). Las hPSCs tienen capacidad ilimitada de proliferación así como el potencial de diferenciar a cualquier tipo celular del individuo adulto. Con el establecimiento de las hPSC se ha iniciado una nueva etapa en los campos de medicina regenerativa, terapia celular y la investigación del desarrollo embrionario humano normal y en estado patológico.

Las hPSCs son nuestro modelo celular para estudiar los mecanismos moleculares que regulan la diferenciación hematopoyética y endotelial en humanos, optimizar los protocolos de diferenciación hacia estos linajes celulares, y aplicar este conocimiento al desarrollo de modelos de enfermedad. 

Líneas de investigación

  • 1. Desarrollo de modelos humanos del desarrollo hemato-endotelial basados en hPSCs.
    La diferenciación del sistema hematopoyético está íntimamente ligado al endotelial ya que durante el desarrollo embrionario existe un precursor bipotente común que da lugar a células del tejido hematopoyético y endotelial. Las hPSCs constituyen un modelo único para el estudio del desarrollo hemato-endotelial ya que generan este precursor bipotente, el cual podemos dirigir posteriormente a células del linaje hematopoyético o del linaje endotelial.
    En nuestro laboratorio estamos caracterizando los mecanismos moleculares activados por reguladores transcripcionales tales como SCL, RUNX1, los genes HOX o la vía de señalización de NOTCH durante la diferenciación hemato-endotelial usando hPSCs. Con esta información podremos optimizar la obtención de precursores hematopoyéticos y endoteliales funcionales derivados a partir de hPSCs para terapia celular.
  • 2. Generación de megacariocitos y plaquetas humanas a partir de hPSCs. Los pacientes con trombocitopenia tienen muy pocas plaquetas en sangre, poseen un alto riesgo de padecer hemorragias severas que pueden ocasionar su muerte, y dependen de la transfusión de plaquetas para su supervivencia. Actualmente las plaquetas se obtienen a partir de sangre de donantes sanos, pero para satisfacer las necesidades médicas actuales y futuras se requiere la generación de sistemas independientes de donantes. Durante las últimas dos décadas se han optimizado protocolos de producción de megacariocitos y plaquetas a partir de células madre hematopoyéticas (HSCs). Pero las HSCs tienen una capacidad limitada de expansión in vitro, por lo que no son una fuente de producción ideal. En cambio, las hPSCs poseen una capacidad ilimitada de crecimiento y la potencialidad de originar megacariocitos y plaquetas in vitro.
    Nuestro grupo lleva varios años estudiando los mecanismos moleculares y celulares que regulan la diferenciación megacariocítica a partir de hPSCs con un doble objetivo: optimizar la producción a gran escala de plaquetas humanas funcionales, y  establecer modelos humanos de enfermedades plaquetarias.
  • 3. Desarrollo de modelos experimentales humanos del Síndrome de Bernard-Soulier mediante reprogramación celular. El síndrome de Bernard-Soulier (SBS) es una enfermedad plaquetaria rara caracterizada por una trombocitopenia severa que ocasiona sangrados frecuentes. La enfermedad está causada por mutaciones en uno de los genes que codifican para el complejo de glicoproteínas GP Ib-IX-V. Este complejo es esencial para la adhesión y la agregación plaquetaria.
    Nuestro laboratorio está desarrollando modelos celulares humanos de SBS mediante la reprogramación celular de células monucleares de dichos pacientes (SBS-iPSCs). Estudiamos si los megacariocitos y las plaquetas derivadas de estas SBS-iPSCs mantienen las deficiencias en el desarrollo, diferenciación y funcionalidad características del SBS. Además, estamos diseñando estrategias para introducir una copia normal de los genes mutados en las SBS-iPSCs que sirvan como futuras terapias genéticas-celulares para el tratamiento del SBS.
  • 4. Desarrollo de modelos de leucemias mieloides pediátricas basados en hPSCs.  La leucemia mieloide aguda (LMA) es el cáncer que  ocasiona la mayor mortalidad en niños, a pesar de ser una enfermedad pediátrica rara. A diferencia de la LMA en adultos, que se genera por la acumulación  de mutaciones somáticas, la LMA pediátrica se produce por translocaciones/alteraciones cromosómicas que ocurren in utero. Actualmente en niños se sigue el mismo esquema de tratamiento que en adultos, a pesar de las diferencias en los mecanismos de transformación y pronostico.
    Nuestro grupo está desarrollando modelos humanos de LMA pediátrica basados en hPSC en los cuales simulamos la adquisición de las alteraciones genéticas características de esta enfermedad. Nuestro objetivo es generar modelos humanos de LMA pediátricas que nos permitan estudiar el origen de estas leucemias pediátricas e identificar nuevas dianas terapéuticas.

Plataformas tecnológicas

    • Citometría celular
    • Separación celular y magnética
    • Tecnología lentiviral
    • Reprogramación celular
    • Cultivo celular primario: leucemias
    • Bioquímica y biología molecular
    • Experimentación animal con ratones inmunodeficientes: transplante intrahepático, intravenoso e intrafemoral

Agencias financiadoras de los proyectos del grupo

    • Instituto de Salud Carlos III
    • Servicio Andaluz de Salud, Junta de Andalucía
    • Consejería de Economía, Innovación y Ciencia de la Junta de Andalucía
    • Ministerio de Ciencia e Innovación.
    • Agencia Estatal de Investigación.
    • Programa operativo FEDER Andalucía 2020-2024.
    • Programa operativo FEDER Andalucía 2021-2027.

Publicaciones

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Proyectos

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Patentes

Patentes del grupo de investigación

1) INVENTORES/AS: Pedro J Real; Miguel García; Pablo Menéndez; Francisco Martin; Oscar Navarro; Verónica Ayllón; Verónica Ramos-Mejía; Marién Cobo; Clara Bueno; Tamara Romero.
TÍTULO: MÉTODO DE OBTENCIÓN DE MEGACARIOCITOS Y PLAQUETAS.
Nº DE SOLICITUD: P201331568  
FECHA DE PRIORIDAD: 24/10/2013
ENTIDAD TITULAR: FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD.

2) INVENTORES/AS: Pablo Menéndez; Mario Delgado; René Rodríguez; Ruth Rubio; Gertrudis Ligero; Laura Sánchez; Iván Gutiérrez-Aranda; Verónica Ramos-Mejia; Clara Bueno.
TÍTULO: PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES PARA USO BIOMÉDICO.
Nº DE SOLICITUD: P201030645
FECHA DE PRIORIDAD: 30/04/2010
ENTIDAD TITULAR: FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD.

3) INVENTORES/AS: Pablo Menéndez; Verónica Ramos-Mejía; Clara Bueno; Pedro J Real; Gertrudis Ligero; Laura Sánchez; Iván Gutiérrez-Aranda.
TÍTULO: USO DE UN MEDIO DE CULTIVO CONDICIONADO POR CÉLULAS MADRE MESENQUIMALES PARA LA DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS MADRE PLURIPOTENTES HUMANAS.
Nº DE SOLICITUD: P0201030512
FECHA DE PRIORIDAD: 08/04/2010
ENTIDAD TITULAR: FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD.